ארוכה הדרך לחיסון

הסיפור המופלא של הדרך לפיתוח חיסון הקורונה

pesquisa-que-ficou-renegada-por-anos-deu-base-para-a-vacina-mais-eficaz-contra-coronav-rus

באתי לחפור קצת שוב, בעקבות פוסט קודם בפייסבוק, על חיסון ה-mRNA. והפעם על הסיפור המרתק על הדרך הארוכה מאוד והמפותלת, על שלבי המחקר ובעיקר על האנשים המיוחדים שהביאו לפיתוחו.

בפוסט קודם סיפרתי על דרך הפעולה של החיסון שבזכותו אנחנו חיים כאן עכשיו באופן נורמלי פחות או יותר, ועל הרעיון המופלא שמאחוריו. ברעיון הזה גלומה הבטחה לשימושים נרחבים ועמוקים רבים נוספים ברפואה בעתיד הלא רחוק, כולל חיסונים למחלות רבות כמו שפעת וכלבת, טיפול במחלות גנטיות כמו למשל אנמיה חרמשית, ריפוי סרטן ואפילו טיפול בהכשות נחשים.

כזכור, mRNA ("RNA שליח") הוא מולקולה שתפקידה להעתיק את ההוראות הגנטיות שב-DNA שבגרעין התא ולהעבירן לריבוזום. הריבוזום הוא "בית החרושת לחלבונים" שמייצר את החלבונים שבונים את גופנו על פי אותן הוראות.

שיטת הפעולה של וירוסים רבים היא החדרת mRNA לתא, ובאמצעותו מתן הוראות  לריבוזום - "בית החרושת לחלבונים" לייצר עותקים נוספים מהוירוס עצמו, שיגיעו לתאים חדשים, ידביקו אותם, וחוזר חלילה.

הרעיון שבחיסון החדש גם הוא מבוסס על פיענוח ה-mRNA של הוירוס, ואז החדרת חלקים ממנו לתוך התא. ה-mRNA הזה מורה לריבוזום לייצר חלק מהוירוס המקורי, חלק שאינו מזיק, ואינו כולל את המנגנון שיגרום לתאים אחרים להמשיך ולשכפל אותו, אבל כזה שיהיה מספיק כדי לגרום למערכת החיסון לזהות את הוירוס האמיתי. התא משחרר אז את הההעתקים החלקיים האלו של הוירוס החוצה. שם מזהה אותם מערכת החיסון כגורם זר, לומדת להכיר אותם אישית, ולהתכונן לתקוף אותם גם בפעם הבאה שיגיעו. אבל בפעם הבאה מגיע הוירוס האמיתי, ואז הוא יותקף במהירות וביעילות. כך, במקום לעשות את מה שעשו בתהליך קשה וארוך בחיסונים "קלאסיים" - הכנת וירוס מוחלש \ מומת או ייצור של דמוי-וירוס במעבדה – תהליך ארוך מאוד, אנחנו גורמים לגוף עצמו – מכונת ייצור חלבונים יעילה מאוד – לייצר עבורנו את דמוי-הוירוס ו"לאמן" עבורנו את מערכת החיסון להתמודדות איתו.

אבל כיצד הגענו עד הלום?

הדרך הארוכה לפיתוח וייצור החיסון התחילה כבר לפני כשישים שנה, ב-1961 כאשר שני זוגות מדענים גילו במקביל את ה mRNA ואת תפקידו בייצור חלבונים בתא. אחרי התגלית הזאת ואחרי עוד מחקר בסיסי שהצליח, בין השאר, להבין את ה"שפה" בה מועברות הוראות ייצור החלבונים מה-DNA, דעך העניין המחקרי ב-mRNA.

הסיבה לדעיכת העניין היתה שהמעבר בין הידע הבסיסי המשמעותי שנרכש לבין היישום הרפואי נראה בלתי עביר, דבר שהסיט את תשומת הלב האקדמית ואת מקורות המימון מהנושא.

מה היה המכשול העיקרי? ייצור ה- mRNA במעבדה הוא עניין קל יחסית, אבל שנים ארוכות היה נראה כאילו החדרתו בשלמותו אל תוך התא היא משימה בלתי אפשרית. המכשול העיקרי הוא העובדה ש-mRNA זר בגוף נתפס (בצדק) על ידי מערכת החיסון כווירוס. ברגע שמערכת החיסון מזהה  mRNA  זר היא מתייגת אותו (בצדק רב), כגורם עם פוטנציאל נזק גדול, שהרי mRNA זר הגיע כנראה מוירוס מסוכן. ואז מפעיל הגוף את מנגנוני ההגנה הראשונית האלימים שלו (אלו שיש להם גם פוטנציאל גדול לגרימת נזק עצמי לגוף) שדואגים להשמיד את החומר הפולש, ועימו גם את התאים אליו כבר הצליח לחדור, ש"מתאבדים" כדי להגן על חבריהם.

מכשול נוסף בדרך להחדרת החומר לתא הוא העובדה שמולקולת ה-mRNA כשלעצמה אינה יציבה והיא מתפרקת בקלות, עוד לפני פעולת מערכת החיסון (לכן החיסונים נדרשים להיות מוחזקים בתנאי קירור עמוק), והיא תתפרק בגוף עוד לפני שתגיע לפנים התא. בעיקר קשה לגרום לה לעבור את קרום התא (דבר שהוירוס עושה באמצעות מעטפת מיוחדת שמתחברת לאתרים מסויימים בקרום התא). צריך לשמור עליה עד שהיא נכנסת לתא, ולדאוג שתוכל לחדור את הקרום שלו.

וכך, למרות שהפוטנציאל הרפואי התיאורטי של שימוש ב-mRNA סינתטי היה ידוע, היה נראה במשך שנים רבות שחוסר היכולת להחדיר את החומר לתא הוא מכשול בלתי-עביר. המחקר בנושא הלך ודעך. משרד הבריאות האמריקאי וחברות פרטיות לא נתנו מענקי מחקר לחוקרים בתחום, התחום לא נחשב כתחום כדאי לחוקרים המעוניינים בפיתוח הקריירה שלהם, וקידומו של מי שעסק בו נפגע. רק מספר קטן של משוגעים לדבר המשיכו לעסוק בו.

בשלב זה נכנסים לסיפור שני הגיבורים העיקריים שלנו. הראשונה היא קטלין קאריקו, מדענית ילידת הונגריה. לאחר שסיימה את הדוקטורט ואת הפוסט דוקטורט במולדתה היא היגרה לארה"ב (תוך שבניגוד לחוק דאז בארצה הביאה איתה מעט כסף שהיה מוסתר בתוך הדובי של בתה – הידועה בזכות עצמה אחרי שזכתה במדלית זהב אולימפית פעמיים) ומצאה עבודה באוניברסיטת פנסילבניה. קאריקו היתה אובססיבית למחקר הבסיסי של ה-mRNA כבר משנות ה-70, ושום תחום מחקר אחר לא עניין אותה. לאור חוסר העניין הכללי בנושא (וגם, לדבריה, בגלל חוסר כשרונה בכתיבת בקשות למענקי מחקר), היא בקושי הצליחה לקבל מימון למחקריה, נאלצה להסתפק במשכורת נמוכה, נדדה ממעבדה למעבדה ואפילו קיבלה הורדה בדרגה. אבל היא היתה נחושה ולא סטתה מהתחום. בעלה סיפר עליה שהיא לא עובדת כדי להתפרנס, אלא כדי ליהנות, וחישב שבשל משכורתה הנמוכה ושעות העבודה האינסופיות שלה היא הרוויחה כדולר בשעה. דייויד לנגר, אחד מהקולגות שעבד איתה בחלק משנות המחקר הארוכות שלה אמר עליה בעקבות התגלית שתכף נספר עליה: "אצל מדענים רבים, תגלית חדשה מובילה לבניית תוכנית להתעשר ממנה, לייסד חברה ולקבל פטנט. אבל לא כך אצל קאריקו. זה הדבר הרחוק ביותר שיכול להיות ממנה".

קאריקו חשבה על רעיון השימוש בתא כ"מכונה לייצור חלבונים" שיעבוד לצרכינו על פי הוראות מ-mRNA שנכין עבורו, וניסתה למצוא דרכים ליישם אותו. יום אחד, בסוף שנות השמונים של המאה הקודמת, היא ביצעה ניסוי בו החדירה mRNA לתוך תרבית תאים כדי לנסות לגרום להם לייצר חלבון מסויים. המערכת תוכננה כך שאם החלבון הרצוי אכן מיוצר, הוא מתחבר למולקולה אחרת ונוצרת קרינה רדיואקטיבית שניתנת לגילוי. יום אחד עמדו היא ושותפה לניסוי בקצהו של מסדרון ארוך, בו היתה מדפסת ישנה שהיתה מחוברת לגלאי קרינה. המדפסת התחילה לטרטר: הם גרמו לתאים חיים לייצר חלבון שמעולם לא נועדו לייצר, על פי דרישה!

"הרגשתי כמו אלוהים", נזכרה קרינקו.

אבל כאן היא נעצרה, כיוון שבגלל המכשולים עליהם סיפרנו קודם ניתן היה לחזור על ההישג בגוף חי.

כך היא המשיכה, בקושי, שנים ארוכות. עד שיום אחד ב 1997, היא פגשה, במקרה לגמרי, ליד מכונת הצילום, את הגיבור השני שלנו, חוקר בשם דרו ווייסמן, והם התחילו לדבר. "אני חוקרת mRNA", היא סיפרה לו והוסיפה בצניעות "אני יכולה לעשות כל דבר שצריך עם mRNA". "אני מחפש דרך לפתח חיסון נגד איידס", אמר וייסמן. "כן, כן, אני יכולה לעשות גם את זה", היא ענתה.

וכך הם התחילו לחקור יחד את הדרך לייצור חיסון באמצעות mRNA  וחשבו כיצד ניתן להתגבר על מכשול החדרת ה-mRNA לתא. כרגיל, מענקי מחקר לא הגיעו, מאמרים נדחו, משרותיהם היו לא בטוחות והעתיד נראה מעורפל. אבל הם המשיכו בנחישות שנים רבות, עד שב-2005 הגיעה פריצת דרך.

בדומה ל-DNA מורכב ה-mRNA משרשרות של 4 בסיסים – "אותיות" כימיות שנקראות בקיצור G, C, A, ו-T ב-DNA, כאשר ב-RNA ה-T מוחלף באות אחרת, U. השניים למדו ממחקרים קודמים שב-mRNA שנוצר אצל יצורים שהתפתחו מאוחר בהיסטוריה האבולוציונית (וספציפית אצל יונקים) ישנה כמות גדולה של מולקולות RNA בהן קיימים שינויים קטנים בחלק מאותם בסיסים, וזאת לעומת ה-RNA העתיק יותר – זה שנמצא בוירוסים, בו קיימים תמיד הבסיסים בצורתם המקורית. כיוון שמערכת החיסון בנויה לזהות גורמים זרים ולתקוף אותם, אבל להימנע מתקיפת תאים של הגוף עצמו, היא התפתחה בצורה בה היא תוקפת בצורה אלימה הרבה פחות את ה-RNA בו חלו אותם שינויים קטנים.

לשניים התברר שפעולת מערכת החיסון נחלשת באופן מקסימלי כאשר נעשה שינוי כימי קטן שיצרו בבסיס ה-U. עכשיו נשאלה השאלה: האם התא ימשיך לייצר את החלבונים על פי ההוראות למרות שה-mRNA אינו בדיוק זהה למקורי? קאריקו ווייסמן מספרים שהתערבו ביניהם על התוצאה. כשבדקו, התברר להם שהשינוי ב-U שאיפשר ל-mRNA לחדור לתא, המשיך לגרום לתא לייצר את החלבונים הדרושים כמו ה-U המקורי. למעשה הם הופתעו עוד יותר לטובה: הריבוזום ייצר פי עשר(!) יותר חלבון כשב-mRNA היה בסיס ה-U שעבר שינוי.

פריצת הדרך הושגה. ווייסמן וקאריקו היו בטוחים שהמאמר יקבל תשומת לב עצומה, אבל, כדברי וייסמן, "כלום. חשבנו שהטלפון שלנו לא יפסיק לצלצל. אבל כלום לא קרה". חברות תרופות לא הסכימו להשקיע. מאמרים נוספים שהגישו נדחו.

שנים עברו, ולא קרה כלום. עד שנכנס לתמונה מדען נוסף – דרק רוֹסי, בן למהגרים ממלטה.  רוסי עסק בחקר תאי גזע. תאי גזע הם תאים "גנריים", שיכולים להפוך לכל תא בעל תפקיד ספציפי בגוף, ויש להם פוטנציאל עצום ברפואה לשיקום רקמות, ריפוי, ועוד. הבעיה עם תאי גזע היא שהמקור שלהם הוא בעוברים בשלבי התפתחותם הראשונים, וכדי לקבל תאי גזע יש צורך בשימוש ברקמה שנלקחה מאותם עוברים (מתים). שימוש ברקמה עוברית כזאת הוא בעייתי מאספקטים דתיים ומוסריים, ולכן חיפש רוסי דרך לייצר תאי גזע מתוך תאים רגילים (למשל תאי שריר, או עור) שלוקחים מאדם חי. את זה ניתן לעשות, מסתבר, באמצעות שימוש במיודענו ה-mRNA, ורוסי אכן הצליח להראות שזה אפשרי.

הוא כבר הכיר את הפתרון של קאריקו ו-וויסמן להתגברות על התגובה החיסונית ל-mRNA, אבל  הבעיה של התפרקות המולקולה בדרך וחוסר היכולת שלה לחדור אל תוך התא לא נפתרה.

קולגה שלו אמר לו שכדאי לו להיפגש עם רוברט לנגר, מהנדס כימי שהיה מוכר אז כבר כממציא רב-פעלים (המהנדס המצוטט ביותר בעולם האקדמי אי פעם), שעסק במנגנוני הנגשת תרופות לחלקים שונים בגוף, ושהמצאותיו מהוות את הבסיס לרבות מהתרופות והטיפולים שאנחנו מכירים היום (כולל שחרור איטי של תרופות, מתן תרופות דרך העור, ועוד ועוד). כשנפגשו רוסי ולנגר, בשנת 2010, הבין לנגר שהחוקר הצעיר שהתמקד בתאי גזע אינו מבין את הפוטנציאל העצום של טכנולוגיית ה-mRNA. הוא אמר לרוסי שהטכנולוגיה יכולה להוות בסיס למהפכה בתחומים נרחבים ברפואה, ולהציל מיליוני אנשים ממוות.

מסתבר שלנגר כבר חקר בעיות דומות של החדרת חומרים דרך קרום התא כבר בשנות השבעים, ומצא פתרון באמצעות עטיפתן בחלקיקים זעירים – בעיקר בחלקיקים שומניים (ליפידים). כשפרסם אז את רעיונותיו לגלגו עליו הקולגות שלו ואמרו שזה בלתי אפשרי. גם כאן – בקשות למענקי מחקר סורבו, לא קיבלו אותו לעבודה במחלקה להנדסה כימית, אף אוניברסיטה לא רצתה להעסיק אותו בתחום. המקום היחיד שהסכים להעסיקו באותה תקופה היה מחלקת מדעי התזונה, וגם אותו התבקש לעזוב אחרי זמן קצר. רק מאוחר יותר הצליח לנגר לשכנע אחרים בחשיבות רעיונותיו, ליישמם ולהתפרסם.

רוסי, לנגר ושותפים נוספים החליטו להקים יחד חברה שתפתח שימושים רפואייים לרעיון הנשכח של קאריקו ווייסמן – שימוש ב-RNA שעבר שינוי קל (בצירוף העטיפה השומנית שסיפק לנגר) או באנגלית Modified RNA. וכך נוצר שכולנו מכירים כיום - Mod(e)RNA.

אבל בשלב ההוא החברה כלל לא התעניינה בחיסונים, אלא בשימושים אחרים לטכנולוגיה, עד שבתזמון מקרי, אך מושלם, התערבה היד-המאוד-לא-נעלמה של הממשלה (לידיעת חסידי "השוק החופשי פותר הכל").

DARPA היא הרשות הממשלתית האמריקאית שנוסדה בשנות החמישים כדי למנוע "הפתעות אסטרטגיות" מצד הסובייטים (כמו למשל שיגור הלוויין המלאכותי הראשון לחלל – ספוטניק). DARPA אחראית, בין השאר, למימון המחקר בו הומצא עכבר המחשב, להמצאת ופיתוח רשת האינטרנט, לפיתוח חלקים חשובים בטכנולוגיית ה-GPS, ועוד.

בשנת 2010, בישיבה בבניין משרדים אפרורי של DARPA בארלינגטון ווירג'יניה שאל אחד המשתתפים, מנהל תוכניות בשם דן ווטנדורף שתי שאלות:"מה יקרה אם פתוגן (חידק, וירוס) חדש יתקוף את העולם? לא נוכל להמתין 10 שנים עד לפיתוח חיסון"

"מה יקרה אם נוכל להשתמש ב-mRNA כדי לייצר חיסונים מהירים. אם נפתח פלטפורמה גמישה כזאת, נוכל להתאים אותה לכל חיסון שנרצה במהירות"

זאת היתה עדיין התקופה בה העולם האקדמי היה סקפטי לחלוטין לגבי יישומיות השיטה. אבל ווטנדורף התעקש, שכנע, מצא את מודרנה שכללה אז רק שלושה אנשים, ודאג שישקיעו בה סכומים גדולים. (בהמשך יש קישור להרצאת TED  קצרצרה שלו בה כבר ב-2015 טען שזאת טכנולוגיה מהפכנית, שתציל את העולם ממגיפות).

המימון והבעת האמון של DARPA הכניס את פיתוח הטכנולוגיות האלו לאור הזרקורים, והתחילו להגיע השקעות נוספות בתחום מגופים ממשלתיים ופרטיים אחרים. הסכר נפרץ.

ואז הגיעה מגיפת הקורונה. לאחר שהוירוס נתגלה בסין, פוענח מבנה ה-mRNA שלו במהירות על ידי הסינים ופורסם. ארבעים ושניים יום בלבד לאחר מכן, זמן קטן בסדרי גודל עצומים מזמני פיתוח החיסונים בעבר, היה בידי מודרנה חיסון.

במקום אחר, ובמקביל, בשנת 2012, פנה דרו ווייסמן (ההוא מהצמד המקורי) לפיטר קליס, מדען שעסק ארבעים שנה, מאז שנות השמונים בחקר טכנולוגיות לעטיפת מולקולות כדי להחדירן לתאים. ווייסמן ביקש ממנו לעזור ליצור מעטפת שתתאים ספציפית למולקולת ה-mRNA כדי שיוכל להחדיר את החיסון לתאי שריר בהזרקה. לקליס היה כבר רעיון איך להתגבר על הבעיות המיוחדות שבעטיפת מולקולה כמו ה-mRNA בעזרת מעטפת שומנית זעירה – פתרון אותו חקר כבר במשך כ-25 שנה, שנועד במקור לטפל בתאי כבד באמצעות החדרת mRNA שיגרום להשתקת גן מסויים ומזיק. הדרך לפילוח חיסון מבוסס mRNA נראתה אפשרית.

אותו קליס מספר שלימים, כשבא לקבל את חיסון הקורונה שלו במרפאה, הוא אמר לאחות שחיסנה אותו: "היה לי חלק חשוב בפיתוח החיסון הזה". הוא מספר שהיא הביטה עליו כאילו נחת מהחלל החיצון ואמרה משהו בסגנון "בטח, ואני נשואה לבראד פיט".

החיבור הזה בין ההמצאה של ווייסמן וקאריקו לבין המעטפת הליפידית של קליס הביא אותם להתחבר ב לחברה גרמנית בשם BioNTech, שהוקמה על ידי זוג (בעל ואשה) מהגרים מתורכיה, אואור שאהין ואוזלם טורצ'י, שניהם אקדמאים בתחום הביולוגיה. החברה שהקימו עסקה באותה עת בפיתוח אפשרויות השימוש ב-mRNA ליצירת חיסון נגד סרטן. עבודת התבססה על התגלית המוקדמת של קאריקו וווייסמן, ובשנת 2013 הם מינו את קאריקו, שהיתה מיואשת מסיכוייה להצליח באקדמיה, לסגנית נשיא.

בינואר 2020 קרא טורצ'י מאמר שסיפר על הנגיף החדש מווהאן בסין. הוא מספר שהבין מייד ש"זאת הולכת להיות מגיפה עולמית". כיוון שביונטק היתה חברה קטנה ועניה (יחסית) בכספים ובכוח אדם, השלב הבא היה להתקשר למי שניהלה בחברת התרופות הענקית פייזר את תחום החיסונים ולשאול אותה אם הם מעוניינים לשתף פעולה בפיתוח חיסון לקורונה. "כן", היא אמרה, מבלי להתייעץ עם איש. וכך התחיל תהליך הפיתוח המהיר שהביא לחיסון של פייזר אותו רובנו קיבלנו.

בשמונה בנובמבר 2020 הגיעו התוצאות הראשונות של ניסוי החיסון של פייזר. "הו, זה עובד", אמרה קאריקו, "חשבתי שזה יעבוד". היא החליטה לחגוג בביתה, ועשתה זאת בחיסול קופסה שלמה של ממתקי Goobers - בוטנים מצופים בשוקולד. עמיתה, ד"ר ווייסמן, לעומת זאת, חגג בביתו בהזמנת משלוח של ארוחה איטלקית, "עם יין!".

ב-18 בדצמבר 2020 קיבלו קאריקו ווייסמן יחד את החיסון. הצוות סביב התקבץ סביבם ומחא להם כפיים. באופן מאוד לא אופייני לה, פרצה ד"ר קאריקו בבכי.

 

מקורות, הרחבות, דברים מרתקים נוספים לקרוא ולצפות בהם:

הפוסט הקודם שלי שמסביר את מנגנון פעולת החיסון: https://www.facebook.com/reuven.kleinman/posts/10158765562752158

פודקאסט קצר ומרתק מבית האקונומיסט, ממנו התחלתי להכיר את הסיפור. מדברות בו רבות מהדמויות המדוברות: https://www.economist.com/podcasts/2021/07/19/dont-shoot-the-messenger-the-pioneers-of-mrna

המאמר פורץ הדרך המקורי של קאריקו וווייסמן מ-2005: https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(05)00211-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1074761305002116%3Fshowall%3Dtrue

דן ווטנדורף מ-DARPA, ההוא שדחף ודאג למימון סיום המחקר, בהרצאת TED קצרצרה מ-2015 בה הוא מתאר את הסכנה הגלומה לאנושות במגיפות חדשות, ומתווה את האסטרטגיה להדברתן, באמצעות טכנולוגיות ה-mRNA: https://www.youtube.com/watch?v=UD-ex1nrtGI

כתבה מהניו יורק טיימס על תהליך הפיתוח, שכולל ציטוטים ואנקדוטות רבות: https://www.nytimes.com/2021/04/08/health/coronavirus-mrna-kariko.html

כתבה נוספת על התהליך עם הרחבות וסיפורים נוספים: https://www.statnews.com/2020/11/10/the-story-of-mrna-how-a-once-dismissed-idea-became-a-leading-technology-in-the-covid-vaccine-race/